四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡(jiǎn)要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物--候選藥物(drug candidate)
五、臨床前及臨床研究
新藥開發(fā)階段如下：
臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)估。這些試驗(yàn)大概需要3.5年的時(shí)間。
研發(fā)中新藥申請(qǐng)(Investigational New Application,IND)：在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請(qǐng)一份IND，之后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象;化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu);在體內(nèi)的作用機(jī)制;動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。
臨床試驗(yàn)，Ⅰ期：此階段大概需要1年時(shí)間，由20~80例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目。
臨床試驗(yàn)，Ⅱ期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評(píng)價(jià)藥物的療效。這個(gè)階段大約需要2年時(shí)間。
臨床研究，Ⅲ期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通常需要診所和醫(yī)院的1000~300名患者參與。醫(yī)師通過對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和不良反應(yīng)。
新藥申請(qǐng)(New Drug Application,NDA)：通過三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過程都超過了這個(gè)時(shí)限;在1992年對(duì)于新分子實(shí)體的新藥申請(qǐng)平均審核時(shí)間為29.9個(gè)月。
批準(zhǔn)：一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請(qǐng)，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)報(bào)告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對(duì)一些藥物要求做進(jìn)一步的研究(Ⅳ期)，以評(píng)價(jià)藥物的長(zhǎng)期療效。
發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個(gè)長(zhǎng)期、艱難和昂貴的進(jìn)程。今年，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍
有牛人調(diào)侃國(guó)內(nèi)版滴--調(diào)研公司內(nèi)部提出，通過確認(rèn)立項(xiàng)實(shí)施注冊(cè)批件也就2-3年，幾十到幾百萬人民幣