在新藥的研發(fā)過程中，需要一系列的創(chuàng)新活動。“盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動簡單地歸納為me-too(基本含義是“我模仿”)、me-better(基本含義是“我更好”)和me-new(基本含義是“我全面創(chuàng)新”)有些偏頗，但這基本上還是能夠反映出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說在更大程度上能夠反映出對新藥生產(chǎn)的保護力度。”日前，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院副院長陳代杰教授在接受記者采訪時，對在小分子化學(xué)藥物新藥研發(fā)過程中的這三種創(chuàng)新活動提出一些自己的認識和觀點，建議我國應(yīng)根據(jù)國情選擇新藥研發(fā)形式，并加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐。
三種創(chuàng)新各有特點
me-too類創(chuàng)新 陳代杰教授談到，仿制藥即非專利藥的研發(fā)可以說是典型的me-too類創(chuàng)新，主要是運用一些公認、成熟的理論和技術(shù)，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價廉質(zhì)優(yōu)”的已有產(chǎn)品，因而所表現(xiàn)的更多的是一種集成創(chuàng)新。當然，在仿制新藥的研發(fā)過程中，也有自主創(chuàng)新的活動，因為即使這種新藥的分子實體已經(jīng)不受專利保護，但還會有制備工藝、晶型和組合物等的專利保護;即使制備工藝也已經(jīng)不受專利保護，但還會有很多其他技術(shù)壁壘。因此，me-too類創(chuàng)新主要是通過制備工藝的創(chuàng)新，包括發(fā)明能夠繞開現(xiàn)有工藝專利的新工藝，突破某些制約產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)，以及集成現(xiàn)有的技術(shù)、裝備和材料，最終獲得一條具有一定自主知識產(chǎn)權(quán)且制備成本低、產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)和環(huán)境好的工藝路線。
其實，目前國內(nèi)很多仿制藥物都是通過技術(shù)創(chuàng)新，已經(jīng)達到了具有國際競爭力的水平。陳代杰教授舉例說，我們在研發(fā)國產(chǎn)萬古霉素時，就運用了一些公知的菌種選育理論和技術(shù)、發(fā)酵調(diào)控理論和技術(shù)、分離純化理論和技術(shù)，以及集成了先進的分離純化裝備，突破了一些制備過程中的關(guān)鍵技術(shù)壁壘，最終獲得了一條具有產(chǎn)業(yè)化價值的工藝路線，且由于其產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)價廉，不僅打破了國外產(chǎn)品對中國市場20多年的壟斷，同時，國外市場的占有率不斷攀升。
me-better類創(chuàng)新 “新藥研發(fā)創(chuàng)新活動中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑?！标惔芙淌谌鐢?shù)家珍：當?shù)谝粋€他汀類降血脂新藥、第一個喹喏酮類和第一個半合成頭孢菌素類抗菌新藥誕生后，很快地在世界范圍內(nèi)形成了這類新藥的產(chǎn)品樹。一般來說，由于這類新藥的作用靶標沒有改變，其臨床風險較小，且很多新藥已經(jīng)確立了在臨床中的地位，具有較好的市場表現(xiàn)，因此研發(fā)成本也相應(yīng)較低。
在me-better類新藥研發(fā)的創(chuàng)新活動中，其主要特征和成功與否的關(guān)鍵是如何運用一些公知、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專利保護，發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢的新物質(zhì)，從而形成專利新藥。與me-too類新藥相比，me-better類新藥由于具有物質(zhì)專利的保護，創(chuàng)新程度大大提高。
陳代杰教授談到，“我國近年來自主研發(fā)的兩個半合成抗生素新藥依替米星和硫脒頭孢可以算是比較成功的me-better案例?！鼻罢呤前被擒疹惪股貞c大霉素C1a的衍生物，后者是β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類的衍生物，這兩種結(jié)構(gòu)類別的抗生素其臨床治療作用確切，通過結(jié)構(gòu)修飾得到的衍生物對某些耐藥菌和腸球菌的感染具有更好的療效。盡管這兩個新藥的化合物專利已經(jīng)無法申請，但其組合物專利和制備工藝專利等還是具有較好的保護作用。因此，受讓這兩個新藥生產(chǎn)技術(shù)的企業(yè)，由于在相當?shù)臅r間內(nèi)避免了重復(fù)生產(chǎn)而獲得較好的經(jīng)濟效益。
“我們近年來正在研發(fā)的雜合萬古霉素，也是在成功研發(fā)國產(chǎn)萬古霉素的基礎(chǔ)上，隨著對萬古霉素產(chǎn)生菌生物合成機制認識的提高，以及抗生素組合生物合成原理的建立和技術(shù)的發(fā)展，對編碼萬古霉素生物合成的基因進行改造，以期獲得具有更好療效和新穎化